紅皇后:愛麗絲在鏡中奇緣裏學到的生存競爭法則

It takes all the running you can do to keep in the same place. Lewis Carroll in Through the looking-glass

紅皇后是演化生物學裏有一個很有名的假說。說它是"一個"假說，其實有點不是太恰當。因為自從1973年 Leigh Van Valen提出這個說法以來，它就不斷的被賦予新的意義，並且在演化生物學裏引起熱烈的討論。

Van Valen提出這個假說的目的，是試圖解釋兩個從化石裏所觀察到的現象所衍生的矛盾。第一個引起爭議的現象是，某一個種生物(可以是一個屬或是一個科的生物)滅絕速度與這種生物已經存在的時間長短無關。也就是說無論這種生物已經存在多久了，在下一段時間裏它滅絕的機會與其它的生物相同。第二個現象是不同的生物滅絕的速度有著極大的差異。例如食肉目的動物滅絕速率是二枚貝類的10倍。Van Valen的疑問是：如果同一群生物滅絕的機會是隨機的，不同的生物滅絕的速度又怎麼可能差異這麼大呢？他的解釋如下：在自然的情況下，生物之間存在許多的互動。當某一生物產生有利突變並增加這個生物的適應性的同時，並定會影響其他競爭者適應性。而這些物種為了維持競爭的態勢，也必須產生相應的改變，否則就會遭到淘汰的命運。在這樣的演化過程中，雖然大家都改變了，但是彼此的適應性並沒有增加。也就是說，一個物種存在時間的長短，與它本身的適應性無關，而是決定於它怎麼與其它的生物互動。Van Valen以紅皇后一詞為這個演化模式命名。

已滅絕棘皮動物的屬(genera)存活的時間。存活時間與屬的數目呈線性關係表是滅絕的機率是隨機的(取自Van Valen 1973)

紅皇后一詞是來自於Lewis Carroll所著的鏡中奇緣(Through the Looking Glass)。本書的姊妹作就是那本大家小學都讀過的愛麗絲夢遊仙境(Alice's adventures in wonderland)，而鏡中奇緣也算是愛麗絲夢遊仙境的續集。在書中的第二章，主人翁愛麗絲夢見自己進入一個在鏡子裏的房屋中。她首先發現屋裡所有的東西都左右顛倒，就像在鏡中看到的景象一般。然後她發現棋盤上的棋子竟然都是活的。當她走出門外想要爬上山坡看看花園的風景，她驚訝的發現原以為是通往山坡的小徑竟然讓她又走回那間小屋(努力往前的結果是回到原點)。而當愛麗絲加快腳步前進，卻讓她撞上那間屋子(腳步太快反而弄巧成拙)。

此時愛麗絲發現一個裏面所有的花都會說話的花園。這些花告訴愛麗絲，其實所有的花原本都會說話。是因為人們都把花圃裡的土弄得太鬆軟，花兒們都舒服的睡著了，所以再也聽不到它們說話(舒適的環境讓使人鬆懈)。花兒們告訴愛麗絲有一個跟她一樣的人，此即紅皇后，常常經過這裏。於是她決定要去找這個紅皇后。當愛麗絲看到紅皇后朝她走來時，卻又發現紅皇后一下子消失不見了。這時候她想起玫瑰花告誡她的話：我勸妳走另一個方向。於是她掉頭往另一邊，沒多久果然發現紅皇后就在眼前(退後原來是向前)。

紅皇后於是帶著愛麗絲走向山坡。一路上紅皇后說明在這個地方，山坡可以變成山谷，這個世界中看似直的路其實是彎曲的，而要前往一個地方的方法是要往反方向走過去。當她們到了山坡之後，紅皇后跑了起來，而且越跑越快。為了跟上她的腳步，愛麗絲也跟著跑。但又令人更為困惑的是，不論怎麼跑四周的景象似乎沒有改變。當她們停下來之後，卻還是在原來的地方沒有移動。愛麗絲提出她的疑惑：為什麼我們跑了這麼久卻仍是在原來的地方呢？這時紅皇后給了一個非常有禪意的回答：在這個的國度中，盡全力的奔跑只不過是為了要維持在原地而已。而這正是共演化的精髓，在一群互相影響的生物中，不斷的改變就是要維持不變。停止改變或是過度改變的一方，就會在激烈的競爭中淘汰。而這也被衍生為所謂的演化軍備競賽(evolutionary arm race)。軍備競賽中最明顯的例子莫過於掠食者與被捕食者的共演化。例如兔子為了避免狐狸的捕食，必須發展出敏銳的聽覺以及快速的奔跑。相對的狐狸則必須有更敏捷的速度以及銳利的爪子。雙方都不斷的改進，正是維持系統穩定原因。只要其中一方落後，就會被淘汰出局。

(圖片取自http://www.victorianweb.org/art/illustration/tenniel/lookingglass/2.4.html)

雖然Van Valen提出紅皇后假說的原始目的，要解釋在大尺度上解釋許多物種間的共演化。但是由於這個名子實在太有吸引力了，因此在演化生物學中許多的領域，包含性的演化，古生物學，甚至生物多樣性等都曾拿這個比喻來解釋所觀察到的現象。而它所被賦予的意義也越來越多元。不過，由於物種間的微妙的交互作用往往不易觀察與量化，在大部分領域裏，紅皇后存在的證據仍然相當的不足。唯一的例外應該要算是微生物方面的研究了，特別是宿主與寄生蟲的交互關係。寄生生物與宿主的關係也是一種廣義的掠食者以及被捕食者的角色。而由於寄生生物，包含病毒，細菌，原蟲等等，生命週期短，演化的速度快，因此是被用來闡釋紅皇后假說與軍備競賽的絕佳例子。

瘧原蟲與人類的共演化即是一個有名的例子。及至今日每年仍有數百萬人感染瘧疾，並造成其中約一百萬人死亡，死亡者大部分都是5歲以下的兒童。為了避免瘧原蟲造成的傷害，人類發展出許多的適應。鐮刀型紅血球就是其中著名的一個例子。這個疾病的成因是患者血紅素蛋白發生突變，使紅血球成鐮刀狀而得名。這樣的突變雖然會造成血紅素攜帶氧氣的能力下降，但是卻也會同時讓瘧原蟲無法寄生在鐮刀狀的紅血球中。因此在瘧疾肆虐的地區，鐮刀型紅血球的突變反而是有利的。另外台灣地區常見的地中海型貧血，也是與瘧疾共演化的結果。此疾病因為最早在地中海地區的居民身上發現而得名。地中海型貧血在人類族群中獨立發生了數次，比較常見的有aplha以及beta兩型，而台灣患者大部分為alpha型。這些突變共同的結果是血紅素蛋白減少導致貧血，但也同時不利於瘧原蟲的寄生。因此過去瘧疾肆虐地區如地中海，非洲，以及南亞最為常見。

除了血紅素之外，人類與瘧原蟲的競賽中，還牽扯了許多層面的改變。上述的例子只發現人類單方面的變化，至於瘧原蟲相應的改變則並不清楚。但是下面的例子有來自雙方的改變證據。瘧原蟲進入紅血球時，必須先與細胞膜上的受體(receptor)結合。而不同的瘧原蟲會利用細胞膜上不同的受體。以Plasmodium falciparum為例，它主要是透過自身的受器(ligand)，一種稱為EBA-175的蛋白質，與紅血球表面的受體，glycophorin A(GPA)，結合而進入細胞中。根據紅皇后假說，人類的GPA應該不斷的改變以擺脫或是降低EBA-175的結合。同樣的後者則也會隨之改變以維持其優勢。正如假說所預測的，GPA與EBA-175是在人類以及瘧原蟲裏演化最快速的基因之一。然而不論GPA在人類變化有多快速，比起瘧原蟲而言仍然不足與之抗衡。因此還必須採用其他的策略才行。Glycophorin在舊世界猴(包含獼猴以及狒狒)中只有一個基因，但是在非洲大猿(包含黑猩猩，大猩猩，以及人類)中卻產生基因複製，變成了3個基因(分別是GPA, GPB, GPE)。這3個基因彼此常產生轉換(gene conversion)，所以在GPB或是GPE產生的突變可以藉由基因轉換移到GPA上。轉換不但可以交換彼此的變異，還可以把發生在不同基因的變異結合在一起。例如在GPA上產生一個突變α，GPB上產生一個突變β。透過由GPB到GPA的轉換，不但可以讓GPA有β突變，還可能產生α+β的結合，發揮一加一大於二的效果。用這樣的方式，GPA的改變的速度可以加快，並與瘧原蟲的EBA-175不斷的共演化。

上述的情節雖然符合情理，但是我們沒有親眼看見這些互動。畢竟這些變化都是在數十萬年甚至數百萬年間發生的，而科學家也只能事後去推測這些情節。若是要看見即時(real time)的互動，那最佳的例子莫過於病毒了。以造成季節流感(Influenza)以及愛滋病(AIDS)的流感病毒(Influenza A virus)和愛滋病毒(Human immunodeficiency virus; HIV)為例，其平均改變速率大約為每年每1000個核甘酸有3-6個改變。也就是說，科學家可以年復一年的觀察其變化。因此病毒的研究提供了物種共演化的良好素材。病毒大多非常精巧因此攜帶的基因僅止於維持最基本的功能，大致可以分成結構基因與非結構基因。前者主要負責合成病毒的外鞘，後者則包含蛋白酶以及與病毒複製有關的聚合酶。外鞘除了負責包裹遺傳物質形成病毒顆粒之外，由於其裸露在外，因此也是宿主免疫細胞攻擊的目標。很自然的可以想見，結構基因的演化速率要比非結構基因來的快，因為前者面對宿主強大的免疫攻擊的壓力。如果無法快速改變就只有被免疫細胞清除了。

免疫細胞上的受體可以辨認外來的蛋白質，但並不是任何的蛋白質區域都可供辨識，而能被免疫細胞辨認的部位稱為抗原決定位或是表位(epitope)。一但宿主免疫細胞發展出對特定表位具有高度專一性受體，免疫系統就可以有效的消滅外來感染源，疾病也隨之痊癒。但是在慢性病毒的疾病，例如愛滋病與B型或C型肝炎，由於病毒可以長期藏匿在宿主細胞中，這時候病毒與宿主免疫細胞就必須面對彼此的競爭了。以愛滋病毒為例，雖然宿主可以很快的發展出高專一性的免疫受體，但是在經過一段時間後病毒往往產生新的突變以逃避宿主的免疫系統。於是我們可以看到病毒在同一個宿主中的即時改變。但是不同的宿主具有不同的免疫蛋白組合，針對特定蛋白質區域所製造的受體可能會有些許的變化。可以逃過A宿主免疫反應的突變，並不一定可以逃過B宿主的免疫系統。因此當病毒感染下一個宿主，又要面對新的免疫壓力，並且產生新的改變。在HIV的研究中就曾經觀察到前一個宿主體內產生的病毒突變，換到另一個宿主之後又變回來的情況。在B型肝炎病毒的研究也有類似的情形，一個新的突變在前一個宿主體內快速增加，卻在下一個宿主體內消失了。就是這樣不斷的改變，使病毒與宿主之間維持一個恐怖平衡。宿主無法擺脫病毒的糾纏，而病毒也必須適應不同的情況並隨之改變。就像紅皇后所說的：在這個的國度中，盡全力的奔跑只不過是為了要維持在原地而已。